pathology: IMMUNOTHERAPIE

MISE AU POINT ET « AVANT GOUT » DE CE QUI VA SUIVRE DANS LE FUTUR…

L’immunothérapie a pris un essor considérable ces dernières années dans le domaine cancérologique en général et dans les carcinomes broncho pulmonaires non a petites cellules (CBPNPC), en particulier, dès lors qu’on a compris les mécanismes des « points de contrôle immunitaires » et mis au point les inhibiteurs de ces mêmes points de contrôle connus aussi sous le nom de « check point immun system »

RAPPEL : Relation du système immunitaire avec le cancer

Parmi les globules blancs qui sont « les gendarmes » du système immunitaire dont on sait le rôle dans la défense de l’organisme, les LYMPHOCYTES T en constituent « l’arme puissante » : Il s’agit de lymphocytes T cytotoxiques, capables de tuer les cellules cancéreuses, mais aussi de lymphocytes T dits « Helper » qui boostent toutes les autres cellules immunitaires.

Les lymphocytes T ont des récepteurs qui reconnaissent des cibles spécifiques que sont les ANTIGENES (Ag). Ces Ag sont présentés par des protéines nommées MHC (Major Histocompatibility Complex) et qui sont présents à la surface de toutes les cellules du corps.

Les cellules T sont activées au contact de l’Ag de la cellule tumorale et l’éliminent avant qu’il se transforme en cancer.

Pour échapper à ce mécanisme, la cellule tumorale, en prenant avantage du système normal de régulation immunitaire, échappe à ce phénomène :

Explication : Lorsque la cellule T est activée, un récepteur inhibiteur qui se trouve à la surface du lymphocyte T et qui est le PD-1 ou Programm Death -1, agit comme frein pour éviter toute suractivation du lymphocyte.

Prématurément au signal d’arrêt du lymphocyte T, la cellule tumorale en question, en profite pour se lier au PD-1, lui permettant ainsi d’échapper à cette action immunitaire.

(cf Schémas)

Dr Badreddine Jamal Atalante Pathologie Octobre 2016 page 1

INHIBITEURS DE POINTS DE CONTROLE IMMUNITAIRES :

Ils permettent de »réveiller » le système immunitaire afin qu’il puisse s’attaquer à la tumeur en tant que corps étranger.

En se liant au PD-1, ils empêchent son interaction avec ses deux ligands les plus connus qui sont le PD-L1 et le PD-L2, entrainant ainsi un déblocage immunologique.

5 molécules sont disponibles :

2 sont approuvés par la FDA : ANTI-PD1 : PEMBROLIZUMAB (Keytruda) et NIVOLUMAB (Opdivo)

LE PEMBROLIZUMAB ET LE NIVOLUMAB ont montré une augmentation de la survie globale par rapport à ce que l’on observe sous chimiothérapie ce qui a conduit à leur approbation par la FDA .

2 en développement : ANTI-PDL1 : ATEZOLUZIMAB et DURVALUMAB

1 en pré développement : ANTI-PDL1 : AVELUMAB

Pour chaque drogue, un « COMPAGNON DIAGNOSTIQUE » IHC :

PEMBROLIZUMAB : Anticorps monoclonal 22C3 (DAKO) : > ou = 50% des cellules tumorales exigé : Anticorps requis et approuvé comme compagnon diagnostique par la FDA

NIVOLUMAB : Anticorps monoclonal 28-8 (DAKO) : > ou = 1% des cellules tumorales : Non requis pour le diagnostic. Considéré comme test complémentaire et non comme compagnon diagnostique par la FDA. Choix de traitement laissé au prescripteur après discussion avec le patient

ATEZOLUZIMAB : Anticorps monoclonal : SP142 (VENTANA) : IHC 0 : < 1%, IHC 1 : entre 1% et 5%, IHC 2 : entre 5% et 10%. Marquage des cellules tumorales et des cellules immunitaires infiltrantes ou TILs (CBPNPC, cancers de la vessie et du sein)

DURVALUMAB : Anticorps monoclonal : SP263 (VENTANA) : > ou = 25% des cellules tumorales (CBPNPC, cancers de la tête et du cou, carcinomes épidermoïdes)

Dr Badreddine Jamal Atalante Pathologie Octobre 2016 page 2

Un essai récent (KEYNOTE 024), dont les résultats ont été exposés lors du dernier congrès ESMO 2016, incluant 305 patients ayant un CBPNPC avancé (stade IV), non muté EGFR/KRAS/ALK/ROS1, a montré la supériorité du PEMBROLIZUMAB en première ligne à la chimiothérapie conventionnelle à base de Platine et Docetaxel, en terme de survie globale (80,2% versus 72,4%), en terme de survie sans progression de la maladie (10,3 mois versus 6 mois), en terme de toxicité (deux fois moins toxique avec l’anti PD-1 que la chimiothérapie) et en terme de durée médiane de réponse plus longue avec l’anti PD-1.

Cette réponse est corrélée, en IHC, à la présence de > ou= à 50% des cellules tumorales (marquage partiel ou complet membranaire) avec l’anticorps monoclonal de DAKO, 22C3, exigée.

Au vu de ces résultats présents et futurs ainsi que l’émergence de nouvelles molécules, nous risquons, en tant que pathologistes, d’être sollicités par les pneumologues et les oncologues à répondre à de telles demandes et exigences, notamment sur le plan immunohistochimique, du moins en ce qui concerne les deux drogues qui ont été approuvées par la FDA, et en particulier pour le PEMBROLIZUMAB pour lequel les patients ayant un CBPNPC à un stade avancé, non muté et ayant plus de 50 cellules tumorales marquées en IHC, pourraient bénéficier de ce médicament.

A l’heure actuelle il n’est pas possible d’envisager un immunomarquage avec chaque anticorps spécifique ou compagnon diagnostique pour chaque médicament (différents anticorps disponibles contre la même protéine mais spécifiques pour différents épitopes !), en plus commercialisés par des firmes pharmaceutiques différentes et ceci pour des raisons de coût et de rentabilité.

Un projet (Blue Print Project) regroupant cliniciens, pathologitses et industriels pharmaceutiques est envisagé afin d’harmoniser l’examen IHC.