Lung Adnk

ADÉNOCARCINOME DU POUMON

(MISE AU POINT)

DR J.BADREDDINE

1. INTRODUCTION

Que ce soit sur biopsie (la classification OMS actuelle des tumeurs pulmonaires n’est pas adaptée pour les prélèvements biopsiques) ou sur pièce opératoire, le sous-typage du carcinome broncho pulmonaire est primordial pour la prise en charge thérapeutique du patient et au regard de l’introduction de la biologie moléculaire (recherche de mutations EGFR, KRAS, bientôt BRAF et du gène de fusion ALK-EML4) dans la décision de la thérapie ciblée et/ou de la chimiothérapie cytotoxique (ERCC1, RRM1,…).

Si le diagnostic de carcinome à petites cellules ne pose pas de problème majeur, en règle générale (morphologie et IHC), - moins pour les carcinomes neuro endocrines à grandes cellules, en particulier sur les prélèvements biopsiques, ceci n’est pas toujours le cas en ce qui concerne les carcinomes non à petites cellules (ou NSCLC, à savoir, épidermoïde versus adénocarcinome).

En février 2011, un consensus de l’IASLC (International Association of the Study of Lung Cancer), de l’ATS (American Thoracic Society) et ERS (European Respiratory Society), regroupant 48 médecins spécialistes en pathologie thoracique et pulmonaire ont proposé une nouvelle classification de l’adénocarcinome pulmonaire.

PRINCIPAUX MOTS CLES DE CETTE NOUVELLE CLASSIFICATION

1. Proposition d’une classification modifiée pour les prélèvements biopsiques /cytologiques (cf table 2 en annexe).

2. Incorporation de l’histochimie (Mucines acide et neutre, Bleu Alcian, PAS, PAS-Diastase) et de l’immunohistochimie (TTF1, NAPSIN A, CK5/6, P63) et de la biologie moléculaire, (recherche systématique des mutations somatiques activatrices EGFR, KRAS, bientôt ALK-EML4, BRAF etc…) : Ce qu’on fait déjà.

3. Élimination du terme de Carcinome Bronchiolo Alvéolaire (BAC) au profit du terme d’Adénocarcinome In Situ (AIS).

-1-

A noter que :

1. L’AIS est désormais considéré comme une lésion pré-invasive en plus de l’Hyperplasie Adénomateuse Atypique ou HAA.

L’HAA étant l’équivalent de la Dysplasie Malpighienne et l’AIS étant l’équivalent du Carcinome Malpighien ou Épidermoïde in situ (CIS).

2. Le remplacement du BAC par l’AIS, inclut en plus, une limitation de la taille qui doit être inférieure ou égale à 3 cm (cela signifie que la tumeur doit être examinée en totalité).

4. Introduction du concept « d’invasion minime » pour les adénocarcinomes définis comme une lésion solitaire inférieure ou égale à 3 cm, avec une croissance ou un pattern « lépidique » prédominant.

L’invasion minime doit être inférieure ou égale à 5 mm de plus grand axe.

5. La catégorie d’adénocarcinome « mixte » qui représentait 90 % des diagnostics effectués, est abandonnée.

En effet, les patterns invasifs sont désormais déclinés en patterns prédominants en association avec d’autres patterns avec mention du pourcentage (généralement à partir de 5 %).

6. Définition d’un nouveau sous type « d’Adénocarcinome Lépidique Prédominant » ou Adénocarcinome à Prédominance Lépidique (ALP) pour les tumeurs non mucineuses ayant un pattern lépidique prédominant, mais avec au moins un foyer d’invasion supérieur à 5 mm.

7. Reclassification du « Carcinome Bronchiolo Alvéolaire Mucineux » ainsi précédemment nommé en ADÉNOCARCINOME MUCINEUX INVASIF, sachant que la majorité de ces tumeurs sont invasives (cf table 4 en annexe : résumé adénocarcinome mucineux invasif versus AIS/LPA non mucineux).

8. Enfin, addition d’une variante d’adénocarcinome pulmonaire : l’adénocarcinome « Entérique », morphologiquement et Immunohistochimiquement similaire à l’’adénocarcinome colorectal (CK7-, CK20+) primitif ou métastatique : D'OU IMPORTANCE DE LA CLINIQUE.

-2-

CLASSIFICATION PROPOSÉE PAR L'IASLC / ATS / ERS POUR LES PRÉLÈVEMENTS

BIOPSIQUES / CYTOLOGIQUES (TABLE 2)

Classification OMS 2004 Classification modifiée Biopsies / Cytologies

ADÉNOCARCINOME Patterns architecturaux d’adénocarcinome évidents :------>

 Sous type mixte Adénocarcinome (décrire les patterns

 Acineux identifiables, même le pattern micro

 Papillaire papillaire si présent)

 Solide Commentaire : Si pattern lépidique pur,

mentionner qu’une composante invasive ne peut être exclue sur ce matériel biopsique

BAC (Non mucineux) Adénocarcinome avec pattern lépidique

(Si pur, ajouter : une composante invasive ne peut être exclue)

BAC (Mucineux) Adénocarcinome mucineux (décrire le ou les patterns présents)

FETAL Adénocarcinome avec pattern fétal

Mucineux (colloïde) Adénocarcinome avec pattern colloïde

A cellules mucipares ou en Adénocarcinome avec (décrire le ou les

« bague à châton » patterns présents) et les caractéristiques des cellules mucipares

A cellules claires Adénocarcinome avec (décrire le ou les

patterns présents) avec les caractéristiques des cellules claires

Solide (ou adénocarcinome solide) Patterns architecturaux d’adénocarcinomes

(Pas de contre partie dans la absents (histochimie : PAS, PAS Diastase

Classification OMS 2004) Bleu Alcian) ----> Carcinome non à petites cellules favorisant un adénocarcinome

CARCINOME ÉPIDERMOIDE

 Papillaire

 A cellules claires Patterns architecturaux de différenciation

 A petites cellules épidermoïdes présents :-----> carcinome

 Basaloïde épidermoide

 Carcinome peu différencié ou très

peu Patterns architecturaux de différenciation

différencié (Pas de contre partie épidermoïde absents (IHC : CK5/6, P63):

dans la classification OMS 2004) Carcinome non à petites cellules favorisant un carcinome épidermoïde

CARCINOME A PETITES CELLULES Carcinome à petites cellules

CARCINOME A GRANDES CELLULES Carcinome non à petites cellules sans autre

spécificité

CARCINOME NEURO ENDOCRINE Carcinome non à petites cellules avec

A GRANDES CELLULES (LCNEC) différenciation neuro endocrine (CD56+,

Synapto+): Possible LCNEC

CARCINOME A GRANDES Carcinome non à petites cellules avec

CELLULES AVEC morphologie neuro endocrine (marqueurs

MORPHOLOGIE NEURO neuro endocrines négatifs)

ENDOCRINE Commentaire : Cette lésion est un carcinome non à petites cellules où un LCNEC est suspecté mais l’immuno marquage neuro endocrine est négatif

CARCINOME ADÉNO SQUAMEUX Patterns morphologiques de carcinome épidermoïde et d’adénocarcinome présents:

 Carcinome non à petites cellules avec différenciation épidermoïde et glandulaire

Commentaire : Ceci peut représenter un carcinome adéno squameux

CARCINOME PEU OU TRÈS PEU Composantes épidermoïde et glandulaire

DIFFÉRENCIE [pas de contre absentes : IHC en faveur des 2 composantes:------>

partie dans la classification  Carcinome non à petites cellules avec

OMS 2004] IHC favorisant le carcinome adéno squameux

Journal of Thoracic Oncology  Volume 6, Number 2, February 2011 / Lung Adenocarcinoma Classification

DIFFERENCE BETWEEN INVASIVE MUCINOUS ADENOCARCINOMA AND NONMUCINOUS ADENOCARCINOMA IN SITU / MINIMALLY INVASIVE ADENOCARCINOMA / LEPIDIC PREDOMINANT ADENOCARCINOMA

(TABLE 4)

Invasive Mucinous Adenocarcinoma Nonmucinous AIS/MIA/LPA

(Formerly Mucinous BAC) (Formely Nonmucinous BAC)

Female 49/84 (58%) 58.120-123 101/140 (72%) 52.120-123

Smoker 39/87 (45%) 52.120-122.124 75/164 (46%) 52.120-122.124

Radiographie- Majority consolidation;air bronchogram 125 Majority ground-glass

-Appearance Frequent multifocal and multilobar attenuation 23.56.58.103.129-123

presentation 56.125-128

Cell type Mucin-filled, columnar, Type II pneumocute and / or

and/or goblet 50-52.125.135 Clara cell 50-52.125.135

Phenotype

CK7 Mosly positive (88%) a54.55.136-139 Positive (98%) a54.55.136-139

CK20 Positive (54%) a54.55.136-139 Negative (5%) a54.55.136-139

TTF-1 Mosly negative (17%) a54.55.120.137-139 Positive (67%) a54.55.120.137-139

Genotype

KRAS mutation Frequent (76%) a55.94.121.127.140-144 Some (13%) a55.121.127.140-144

EGFR mutation Almost none (3) a55.121.127.140-142 Frequent (45%) a55.121.127.140-142

*a Numbers represent the percentage of cases that are reposed to be positive.

BAC, bronchioloalveolar carcinoma; AIS, adenocarcinoma in situ; MIA, minimally invasive adenocarcinoma; LPA, lepidic predominant adenocarcinoma; EGFR, epidermal growth factor receptor; TTF, thyroid transcription factor.

ADENOCARCINOMA HISTOLOGIC SUBTYPES, MOLECULAR, AND RADIOLOGICAL ASSOCIATIONS

(TABLE 5)

Histological Molecular Features CT Scan Appearance Gene Pathways Associated Reference

Subtype Predominant

Nonmucinous AIS and TTF-1 + (100%) GGN, part-solid nodule Not known 141.261.275-277

MIA EGFR mutation never smokers : 10-30 %

KRAS mutation smokers : 10-30 %

Lepidic (nonmucinous) TTF-1 + (100%) Part solid nodule Low cell cycle stimulatory 278 69.261.266.276.279-283

EGFR mutation never smokers : 10-30 % GGN or solid nodule High Wnt

EGFR amplification : 20-50 %

KRAS mutation smokers : 10 %

BRAF mutations : 5 %

Papillary TTF-1 + (90-100%) Solid nodule Low cell cycle 278 stimulatory 69.98.264.266.279.280-282,284-286

EGFR mutation : 10-30 %

EGFR amplification : 20-50 % High EGFR

KRAS mutation 3 % (lack of KRAS) High notch

ARBB2 mutations : 3 %

953 mutations : 30 %

BRAF mutations : 5 %

Acinar TTF-1 + or - Solid nodule High PDGF 278 69.98.269.287

KRAS mutation in smokers (20 %) Low EGFR

EGFR mutations < 10 % nonsmokers Low angiogenesis

EGFR amplifications : 10 %

EML4 / ALK translocation : > 5 %

P53 mutations : 40 %

Micropapillary KRAS mutations (33 %) Unknown Unknown 69.95.283

EGFR mutation (20 %)

BRAF mutations : 20 %

Solid TTF-1 (70 %) Solid High cell cycle stimulatory +278 69.98.125.269.287.288

MUCI positive High angiogenesis

KRAS mutation smokers : 10-30 % High JAK-STAT

EGFR mutation never smokers : 10-30 % Low notch

EGFR amplification : 20-50 %

EML4/ALK translocation >5 %

953 mutation : 50 %

LRP1B mutations

INHBA mutations

Invasive mucinous TTF-1 (0-33 % positive) Consolidation, air bronchograms Not known 123.125.126.137.140-142.286.289-291

Adenocarcinoma KRAS mutation : 80-100 % less often GGO

No EGFR mutation

MUC5+ MUC6+ MUC2+

AIS, adenocarcinoma in situ; MIA, minimally invasive adenocarcinoma; GGN, ground-glass nodule; EGFR, epidermal growth factor receptor; TTF, thyroid transcription factor.

NAPSIN

NAPSIN A – Mise au point

(Dr J.Badreddine)

• Protéinase aspartique fonctionnelle exprimée dans le parenchyme pulmonaire normal (Pneumocytes de type II) et dans les tubes proximaux et contournés du rein.

• Molécule présente dans les lysosomes des pneumocytes II, dans les macrophages alvéolaires et à moindre degré dans les acini et canaux pancréatiques.

• Molécule exprimée dans les cytoplasmes (Expression cytoplasmique en IHC), DANS PLUS DE 80 % DES ADÉNOCARCINOMES PRIMITIFS PULMONAIRES PAR IHC.

• N.B. Les carcinomes épidermoïdes et les carcinomes à petites cellules sont NAPSIN A  négative.

• La NAPSIN A est supérieure au TTF1 dans le sens que son expression  EST PLUS FORTE, PLUS DIFFUSE ET PLUS SENSIBLE.

            NAPSIN A et TTF1 : Sensibilité identique (Environ 84 %).

            NAPSIN A  PLUS SPÉCIFIQUE que TTF1 (Environ 94 % de spécificité).

N.B :1) Environ 10 % des cancers du rein et la thyroïde sont NAPSIN A + : Ceci est dû à la présence d’une biotine intrinsèque dans ces tissus  ===è     Faux +

      2) Moins de 5 % des adénocarcinomes du sein, du pancréas, du tractus biliaire et du colon sont NAPSIN A +.

Lorsque cette dernière est plus dans les cancers du sein et du colon, la positivité est plutôt granulaire à la différence de son expression dans les adénocarcinomes du poumon où elle est cytoplasmique, fortement positive.

       3) La NAPSIN A marque 11 % de plus, les adénocarcinomes du poumon que le TTF1.

       4) Pour mémoire : La NAPSIN B est isoforme qui est transcrit exclusivement dans les cellules qui sont liées au système immunitaire.

L’ASSOCIATION NAPSIN A et TTF1 AUGMENTE LA SENSITIVITÉ POUR LES ADÉNOCARCINOMES DU POUMON (89,7 %), ALORS QUE LA SPÉCIFICITÉ EST LA MÊME EN CAS DE TTF1 SEUL (76,7 %).

LA NAPSIN A montre une association avec le grade de différenciation de l’adénocarcinome (100 % dans les cancers bronchiolo-alvéolaires et les adénocarcinomes bien différenciés, environ 80 % dans les adénocarcinomes moyennement différenciés et 65 % dans les adénocarcinomes peu différenciés).

Lung Adnk

"New adenocarcinoma Lung classification recommendations embrace developments in radiology therapeutics and biological understanding of this disease to provide more clinically relevant information to all members of Multidiciplinary Team "(from JCP Dr Kerr)

ALK IHC NSCLC

All positivity whatever the intensity and the percentage of tumor cells must be verified by the FISH technique and it should always be done in case of a strong clinical suspicion whatever immunohistochemical results